DSC功能及用途

DSC在醫(yī)藥研發(fā)中扮演著“熱力學(xué)眼睛”的角色，主要有以下應(yīng)用：

1). 熔點(diǎn)和熔融行為的表征

樣品在DSC曲線上，出現(xiàn)一個(gè)尖尖的吸熱峰，這意味著樣品在這個(gè)溫度下發(fā)生了熔化。

醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用：

鑒定純度： 純度高的API 有一個(gè)尖銳的熔融峰。峰的形狀和溫度可以初步判定該樣品的純度很高，若峰形較寬，說明樣品純度偏低。

評(píng)估多晶型： 這是DSC在藥學(xué)中極其重要的應(yīng)用。同一API分子可形成不同的晶型，不同晶型具有不同的熔點(diǎn)和熔融焓。通過DSC可以快速區(qū)分它們(例如，晶型I在180°C熔化，晶型II在175°C熔化)。

判斷無定形含量： 無定形固體(沒有晶體結(jié)構(gòu))沒有明確的熔點(diǎn)，但會(huì)表現(xiàn)出一個(gè)稱為“玻璃化轉(zhuǎn)變”的特征。

示例1：

稱取某樣品1.9000mg，升溫速率10℃/min，考察40~230℃之間的放熱變化，DSC曲線見下圖。

由上圖可知，該樣品的熔點(diǎn)在185.96℃，這也說明在100℃對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行干燥，物料是穩(wěn)定的。

示例2：

藥物晶型的定量定性，當(dāng)前已有多種方法，定性鑒別在藥學(xué)研究中占比較大，當(dāng)前較為成熟的方法主要有XRD、DSC、TGA、IR、RM等。

DSC法適用于不同晶型物質(zhì)的熔融吸熱峰值存在較大差異或供試品中含有不同數(shù)量和種類結(jié)晶溶劑(或水)的晶型物質(zhì)的鑒別。

以某藥物API為例，主要有兩種晶型Form I和Form II，DSC譜圖如下：

Form I的熔點(diǎn)為123.36℃， Form II的熔點(diǎn)為125.28℃，從熔點(diǎn)分析，F(xiàn)orm I的熔點(diǎn)稍低于Form II，所以FormⅡ晶型的熱力學(xué)穩(wěn)定性優(yōu)于 Forml。

對(duì)于仿制藥物而言，晶型技術(shù)往往是原研企業(yè)的核心技術(shù)機(jī)密，是原研產(chǎn)品的內(nèi)控指標(biāo)。要實(shí)現(xiàn)有效仿制必須攻克晶型技術(shù)壁壘，保證原料及固體制劑中原料晶型與原研產(chǎn)品一致，否則就會(huì)出現(xiàn)仿制藥質(zhì)量療效不如原研藥的現(xiàn)象。

示例3：不同升溫速率對(duì)樣品熔點(diǎn)的影響

取某化合物約0.5mg，測(cè)量其5℃/min、10℃/min、15℃/min、20℃/min和25℃/min下的升溫變化，見下圖。

由上圖可知，在不同升溫速率下，該化合物均有一個(gè)先吸熱后急劇放熱的過程;且隨著升溫速率的升高，吸熱峰和放熱分解峰均后移，說明熔點(diǎn)和分解溫度隨著升溫速率變大而變大，同時(shí)也能看到分解放熱峰形有變寬趨勢(shì)。

2). 玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的測(cè)量

玻璃化轉(zhuǎn)變是無定形材料(如聚合物、無定形API)從玻璃態(tài)向高彈態(tài)轉(zhuǎn)變的過程，在DSC曲線上表現(xiàn)為基線的臺(tái)階狀變化，而非尖銳的峰。

醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用：

固體分散體： 為提高難溶性API的溶出度，常將其制成無定形態(tài)，并分散在聚合物載體中(固體分散體)。DSC可以確認(rèn)API是否成功轉(zhuǎn)化為無定形態(tài)，并評(píng)估其在儲(chǔ)存期間的物理穩(wěn)定性(是否會(huì)重結(jié)晶)。

3). 熱穩(wěn)定性和分解溫度

當(dāng)樣品發(fā)生化學(xué)分解時(shí)，通常是放熱過程(也可能是吸熱)。在DSC曲線上，分解表現(xiàn)為一個(gè)寬闊的放熱峰。

應(yīng)用：

確定安全操作溫度： 這正是您提到的需求。通過DSC可以快速確定API或中間體在哪個(gè)溫度下開始分解，為工藝安全(如干燥、壓片、儲(chǔ)存)提供關(guān)鍵數(shù)據(jù)。分解起始溫度是重要的安全指標(biāo)。

研究相容性： 將API與各種輔料混合后進(jìn)行DSC測(cè)試，如果混合物與純API相比，分解峰提前或峰形劇烈變化，則表明API與輔料可能存在不相容性，需要在制劑設(shè)計(jì)中避免。除了用于醫(yī)藥制劑外，在其它化學(xué)品中也符合這個(gè)規(guī)律。

4). 純度的定量分析

基于熔點(diǎn)下降原理，通過精確測(cè)量熔融峰的起始溫度和形狀，可以計(jì)算樣品中雜質(zhì)的含量。這被稱為DSC純度測(cè)定。

應(yīng)用：

快速評(píng)估高純度(>98.5%)API的純度，作為色譜方法的一種補(bǔ)充手段，不作為純度制定依據(jù)。

2.DSC熱分析技術(shù)在探究熱失控機(jī)理方面的應(yīng)用

此部分內(nèi)容主要是依據(jù)DSC可以獲得待測(cè)樣品在某一恒定溫升速率下的放熱/吸熱功率的特點(diǎn)，探究電池內(nèi)部單一組分以及混合組分的放熱量，明晰在不同溫度區(qū)間內(nèi)熱失控電池內(nèi)部可能發(fā)生的主要放熱反應(yīng)。Ren等[5]使用德國(guó)NETZSCH生產(chǎn)的DSC 214 Polyma探究了NCM111/Gr軟包鋰電池的熱失控主放熱反應(yīng)。為分析電池?zé)崾Э剡^程中可能發(fā)生的產(chǎn)熱反應(yīng)及產(chǎn)熱反應(yīng)占比，對(duì)電池組份材料進(jìn)行7種不同的組合方式，分別為正極材料+負(fù)極材料+電解液、正極材料+電解液、負(fù)極材料+電解液、正極材料+負(fù)極材料、正極材料、負(fù)極材料、電解液。為保證測(cè)試的準(zhǔn)確性，測(cè)試過程中使用的電解液成分和各組分材料質(zhì)量比與實(shí)際電池保持一致。同時(shí)，為了節(jié)省測(cè)試資源，對(duì)上述7種樣品分別以20 ℃/min的溫升速率進(jìn)行掃描測(cè)試。

圖1(a)展示了正極材料+負(fù)極材料+電解液、正極材料+電解液、負(fù)極材料+電解液、正極材料+負(fù)極材料的DSC測(cè)試結(jié)果。正極材料+負(fù)極材料+電解液在高于100 ℃開始出現(xiàn)放熱行為，在265 ℃附近出現(xiàn)劇烈的放熱峰，峰值高達(dá)90.34 W/g。此外，在170 ℃處出現(xiàn)明顯吸熱峰，根據(jù)前人文獻(xiàn)分析結(jié)果，導(dǎo)致出現(xiàn)放熱峰的原因?yàn)殡娊庖褐蠨MC和EMC兩種溶劑汽化而導(dǎo)致的坩堝破裂。在正極材料+電解液以及負(fù)極材料+電解液樣品中均觀察到了相似的吸熱峰。正極材料+電解液初始放熱反應(yīng)開始在250 ℃左右，在300 ℃之前觀察到兩個(gè)放熱峰。由于電解液中溶劑DMC，EMC和EC的沸點(diǎn)分別為91 ℃，110 ℃和248 ℃[13]，因此認(rèn)為第一個(gè)吸熱峰主要是由于DMC和EMC汽化而導(dǎo)致的坩堝破裂引起的，而第二個(gè)放熱峰是由于EC汽化而導(dǎo)致的坩堝破裂引起的。此外，由于在300 ℃之后，坩堝內(nèi)部的電解液基本上已經(jīng)揮發(fā)完畢，且正極+電解液和圖1(c)中所示的單獨(dú)正極材料的放熱峰基本一致，因此認(rèn)為正極+電解液的產(chǎn)熱主要來自于正極材料自身的分解，正極材料與負(fù)極材料基本不發(fā)生反應(yīng)。通過對(duì)比圖2中不同組份的DSC測(cè)試結(jié)果表明負(fù)極材料與電解液以及正極材料與負(fù)極材料之間發(fā)生的放熱反應(yīng)是電池?zé)崾Э剡^程中的主要熱源。如圖2(a)所示，在溫度達(dá)到250 ℃之前，正極材料+負(fù)極材料+電解液與負(fù)極材料+電解液的熱流曲線基本重合，表明在250 ℃之前，電池內(nèi)部的主放熱反應(yīng)為負(fù)極與電解液之間的反應(yīng)。正極材料+電解液在250 ℃之后才開始出現(xiàn)放熱，與正極材料的分解溫度一致，因此推測(cè)在250 ℃之后，正極釋放的活性氧會(huì)與嵌鋰石墨發(fā)生劇烈反應(yīng)，導(dǎo)致正極材料+負(fù)極材料在290 ℃出現(xiàn)明顯的放熱峰。因此，在250 ℃之后電池內(nèi)部主要的放熱反應(yīng)可能是正極釋放的活性氧與嵌鋰負(fù)極之間的反應(yīng)。

圖1 溫升速率為20 ℃/min時(shí)DSC測(cè)試結(jié)果比較結(jié)果。(a) 不同電池組份混合樣品的DSC曲線;(b) 負(fù)極與電解液之間的放熱反應(yīng); (c) 正極和負(fù)極之間的放熱反應(yīng)

03、DSC熱分析技術(shù)在鋰電池?zé)崾Э胤磻?yīng)動(dòng)力學(xué)建模方面的應(yīng)用

相較于第二章的內(nèi)容，此部分內(nèi)容主要采用多溫升速率(通常為5、10、15和20 ℃/min，有時(shí)也會(huì)多出2 ℃/min或7.5 ℃/min)的掃描量熱測(cè)試，獲取不同溫升速率下對(duì)應(yīng)的峰值溫度，而后借助Kissinger方法確定部分反應(yīng)的前向因子與活化能，再結(jié)合非線性優(yōu)化方法求解所有反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)參數(shù)。圖2(a)展示了NCM811正極在5個(gè)不同溫升速率下(2、5、10、15、20)的DSC測(cè)試結(jié)果[11]。隨著反應(yīng)峰溫度的增加，反應(yīng)峰朝右側(cè)移動(dòng)。高溫升速率將會(huì)導(dǎo)致測(cè)試樣品與參考樣品之間的溫度梯度升高，引起樣品中的化學(xué)反應(yīng)加速以及釋放或吸收更多的熱量，從而導(dǎo)致熱流曲線的峰值升高。

如圖2(a)所示，可以看出單晶NCM811正極出現(xiàn)三個(gè)明顯的放熱峰，對(duì)應(yīng)三個(gè)階段的相變過程。不同溫升速率對(duì)應(yīng)的峰值溫度如表1所示，Kissinger方法可以在不考慮機(jī)理函數(shù)下確定部分熱反應(yīng)動(dòng)力學(xué)參數(shù)，如指前因子Ax和活化能Ea,x。對(duì)于多溫升速率掃描的DSC測(cè)試，一個(gè)反應(yīng)的峰值溫度和溫升速率滿足式1所示的Kissinger方程，其中βi為升溫速率;Tp,i為峰值溫度;m是多溫升速率數(shù)量;下標(biāo)x代表具體的反應(yīng);R0為理想氣體常數(shù)，其值為8.314 J/(mol-1·K-1)。根據(jù)式(1)可以看出，項(xiàng)ln(βi/Tp,i2)和項(xiàng)1/Tp,i滿足一個(gè)線性關(guān)系，并且兩項(xiàng)的關(guān)系如圖3(b)所示。從圖2(b)中可以看出，反應(yīng)x的活化能可以通過ln(βi/Tp,i2)- 1/Tp,i直線的斜率得到，而反應(yīng)x的指前因子可以根據(jù)ln(βi/Tp,i2)- 1/Tp,i直線在y軸上的截距求解得到，詳細(xì)的值如表2所示。進(jìn)一步，為了獲取剩余的動(dòng)力學(xué)參數(shù)(反應(yīng)級(jí)數(shù)nx以及焓值ΔHx)，可以采用非線性優(yōu)化的方法結(jié)合附錄中的公式(2-6)的公式擬合圖3(a)中的DSC實(shí)驗(yàn)曲線。式2使用阿倫尼烏斯公式描述了反應(yīng)速率，其中cx為反應(yīng)物的歸一化濃度，cx,0為反應(yīng)起始時(shí)歸一化濃度的初始值，反應(yīng)進(jìn)行過程中反應(yīng)物歸一化濃度的變化情況如式3所示;反應(yīng)機(jī)理函數(shù)如式4所示，nx為反應(yīng)級(jí)數(shù)。產(chǎn)熱反應(yīng)的產(chǎn)熱功率如式(5-6)所示，其中mx為反應(yīng)物質(zhì)量，ΔHx為反應(yīng)焓值，式6代表了總的熱流曲線是由峰I，II和III所對(duì)應(yīng)的產(chǎn)熱反應(yīng)疊加而成。至此，非線性優(yōu)化過程中的優(yōu)化目標(biāo)函數(shù)已經(jīng)確定。在后續(xù)尋優(yōu)過程中，使用模型預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)驗(yàn)測(cè)試結(jié)果之間的均方根誤差作為評(píng)價(jià)擬合效果的指標(biāo)，如式7所示。其中，li為溫升速率βi下DSC測(cè)試結(jié)果中記錄的數(shù)據(jù)點(diǎn)數(shù)目，Ti,j為對(duì)應(yīng)的溫度記錄點(diǎn)。RMSE值越小，說明模型預(yù)測(cè)結(jié)果越好，尋優(yōu)結(jié)束后，選取RMSE最小值對(duì)應(yīng)的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)作為建模參數(shù)。詳細(xì)的擬合結(jié)果如圖2(a)所示，至此正極組份的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)模型建立完畢，若想建立鋰離子電池的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)模型，基于第2章節(jié)的熱失控反應(yīng)分析進(jìn)行疊加即可。

表1 單晶NCM811正極相變過程的峰值溫度

圖3 使用Kissinger法確定DSC曲線中的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)參數(shù)。(a) 單晶NCM811正極材料不同溫升速率下DSC測(cè)試結(jié)果以及分峰后的非線性擬合結(jié)果;(b) Kissinger法擬合結(jié)果

表2 單晶NCM811正極相變過程中各反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)參數(shù)

總結(jié)

差示掃描量熱儀是醫(yī)藥研發(fā)中不可少的工具，它就像一份材料的“熱指紋”圖譜。 通過一張DSC曲線，研發(fā)人員可以快速獲取關(guān)于API或中間體的熔點(diǎn)、晶型、無定形含量、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、結(jié)晶行為、分解溫度和純度等一系列關(guān)鍵物理化學(xué)性質(zhì)。這些信息對(duì)于晶型篩選、處方開發(fā)、工藝優(yōu)化和穩(wěn)定性評(píng)估都具有至關(guān)重要的指導(dǎo)意義，直接關(guān)系到最終藥品的有效性、安全性和質(zhì)量可控性。